Продолжение приключений Питера Паркера и Майлза Моралеса , которые вновь сталкиваются с многочисленными противниками. На этот раз им придётся сразиться с Крейвеном-охотником, опасным и безжалостным злодеем, который приехал в Нью-Йорк в поисках достойного противника. Крейвен и его пособники охотятся за доктором Куртом Коннорсом, бывшим учёным, который превратился в чудовищного Ящера. Питер и Майлз должны защитить учёного и не дать Крейвену осуществить свои злые планы.
В Marvel’s Spider-Man 2 вам предстоит поуправлять сразу двумя героями: Питером Паркером и Майлзом Моралесом. PlayStation и Insomniac уже подчеркнули, насколько быстро можно будет переключаться с одного на другого, но взаимодействие между ними будет еще более реалистичным. Подобно тому, как работает открытый мир в GTA 5, узнав о совершенном преступлении, Майлз и Питер могут случайно пересечься друг с другом на улицах Нью-Йорка.